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【JMC综述】机器自动化时代的药物化学:连续流技术的最新进展(下) 2020-08-14

本文共分上下两篇介绍机器自动化时代的药物化学:连续流技术的最新进展,上篇讲述了药物化学的演变:缺陷与技术解决方案;为药物化学提供动力的自动化流动系统:概念和设备;此篇为您讲述自动流动合成和离线复合测试;端到端(End to End)机器辅助发现以及结论和未来展望。


3. 自动流动合成和离线复合测试】

在过去的几年里,已经报道了一些例子,显示了化合物集合的自动流动合成的有益用途,该化合物集合可容易地用于生物测试,其中,值得一提的是,Djuric和同事于2011年在实现的系统可能是第一个自动流动模式下不同类别化合物的生成(图12)系统,即SWIFT(综合流动技术合成)基于集成了自动进样器和制备型HPLC/MS装置的Accendo Conguure流动反应器(图12)。进行不同的化学转化,包括酰胺键和尿素的形成,还原胺化反应,Huisgen环加成反应用于三唑合成、亲核取代和磺酰化反应,得到高纯度的产物。特别是,该装置能够以10-20mg的规模合成由10-48个成员组成的不同化学库,产率范围为23%至63%,并合成一种新的化合物。平均每小时处理六种化合物。2014年,进一步使用三菱机器人实现了SWIFT(图12)。在整个过程中收集样品,包括合成、纯化、样品分离以进行纯度评估,蒸发,并为筛选准备样品。

图13  用于Suzuki?Miyaura反应筛选、优化和验证的自动化流程平台。该系统由192孔板自动进样器和HPLC系统组成,产生液流的泵、反应器线圈和用于选择溶剂的12端口阀。反应产物通过六端口切换阀进入UPLC-MS仪器进行反应分析。过量样品直接通过二极管阵列检测器(DAD)进行产品收集或废弃


图14  前沿亲和层析(FAC)法检测咪唑并[1,2-a]-吡啶的自动流动合成与纯化乙醛酸乙酯与苯乙酮类似物在酸催化下缩合,再与氨基吡啶反应得到产物。由此形成的酮亚胺中间体进行热环化反应,最后通过酯基的酰胺化或水解进行分散


最近,Perera及其同事描述了如何将反应优化策略与化合物合成相结合,并在药物化学环境中拓宽反应化学空间。基于自动化流程的平台与Suzuki?Miyaura反应的超快实验筛选以及交叉偶联产物的合(图13)。此单个模块单元可以筛选不同的反应条件和组分,包括溶剂、催化剂和碱,从而在不到4天的时间内生成约6K反应的信息。然后,采用最佳条件制备了毫克级的Suzuki?Miyaura加合物,产率(≥85%)和纯度均很高。

图15  BRD9溴结构域抑制剂的自动流动合成和正面亲和层析(FAC)检测。通过对原位生成的酰基叠氮化物中间体进行Curtius重排,其次是叔丁氧羰基(BOC)常规间歇条件下的脱保护、三唑环形成和Suzuki交叉偶联反应


2013年,Ley Group描述了咪唑并[1,2-a]-吡啶衍生物的自动化三步流合成。包括GABA-A激动剂唑吡坦(17)和Alpidem(18)的合成,通过正面亲和层析(FAC)进行白蛋白结合评价(图14)。该程序包括使用管式和线圈式反应器、支撑试剂和清除剂、自动取样器和馏分收集器。合成以乙醛酸乙酯(1.5M,PHME)和苯乙酮类似物(1M,PHME)为原料的反应。以高分子磺酸树脂为诱导剂,在120°C下诱导25min。过量的乙醛酸用负载苄胺的清除柱很容易除去。


不饱和酮中间体在自动取样器将其浓缩至0.3 M,并在装有50°C加热的填充MgSO4的管式反应器上与稍微过量的各种氨基吡啶反应(图14).这样形成的酮亚胺在120°C下在反应器中容易地进行5-exo环化。通过酯基向酰胺和羧酸基的转化,进一步提高了文库的多样性。结果,在4天内制备了22个咪唑并[1,2-a]-吡啶类似物,产率为10-70%。人工或自动稀释后,将合成的化合物流过含有固定化人血清白蛋白(HSA)的柱(图14)。除了所测定的Kd值与先前报道的唑吡坦(17)和阿尔吡坦(18)的数据高度相关外,该方法可用于预测药物与血清蛋白的相互作用。


采用同样的策略制备新型BRD9溴结构域抑制剂。特别地,在Et3N(1M)存在下,3,6-二氯哒嗪-4-羧酸(19,0.25M)进行了Curtius重排用于多克制备氨基三唑并吡嗪核心(21)。随后用作合成结构相关类似物的基本单元(图15)。使用远程控制的流动设备生成酰基叠氮化物中间体,然后进行热环化反应(120°C)。在两个不锈钢反应器(50毫升,τ=2.3小时)中。在线压力调节器确保了反应过程中产生的气体的控制,与传统釜式方法相比,具有更好的热交换能力。最重要的是,不稳定的酰基叠氮化物中间体易于反应,自主合成了氨基甲酸酯20,产率为2mmol h?1。


下一步包括叔丁氧羰基(BOC)以釜式方式进行脱保护、三唑环形成和Suzuki交叉偶联反应,得到6种BRD9溴结构域抑制剂。然后使用FAC-MS装置对合成的化合物进行离线测试。其为BRD9测定而专门设计和适配,并由包含生物素化的BRD9溴结构域定制柱组成在链霉抗生物素蛋白包裹的珠子上进行固定化。结果,化合物22被鉴定为显示保留时间(VRET)的系列中最有效的类似物。在FAC-MS分析中为1167μL,在针对BRD9的热稳定分析中的热漂移(ΔTM)为+4.3。此外,尽管效力较弱(Vret=784μL,ΔTM=+2.4),化合物23对BRD4溴结构域显示出更好的选择性(图15)。

图16  微流控平台用于咪唑吡啶的合成,首先通过基于计算机的靶标预测筛选化合物,然后测试最佳化合物的受体活性。通过胺类、醛类和异氰酸酯之间的酸催化UGI三组分反应制备目标产物,并通过制备型HPLC进行纯化


自动化流体平台还与从头开始的分子设计相结合,以推动构建模块的选择,用于库扩展和Hits 优化。Scheider和他在苏黎世联邦理工学院(ETH)的同事报告了第一个例子。将微流控合成与基于计算机的目标预测相结合,用于咪唑吡啶基化合物的快速制备和测试(图16)。 UGI三组分反应采用由5μL硼硅酸盐DeanFlow芯片组成的连续流装置进行。并使用锯齿形混合器,以及用于自动填充、稀释和分配积木的电磁阀。在对反应参数进行初步筛选之后,通过泵送由胺(0.3M)组成的原液进行反应。醛(0.3M)和10%高氯酸的乙醇溶液和异氰酸酯(0.3M)的乙醇溶液总流量为15μl min?1(τ=0.3 s,T=100°C)。制备型HPLC纯化后得到12个咪唑吡啶,产率为5%~53%,纯度≥95%。该系统与由CHEMBL数据库中的469个已知药物靶标构建的高斯过程回归模型耦合,以获得预测的所有测试化合物对靶标的亲和力。


因此,5个潜在的靶点,包括腺苷受体A1和A2B、肾上腺素能受体α1A和α1B以及PDE10A,被选作进一步调查。放射性配体置换试验和基于细胞的功能活性试验导致在12种化合物中识别出9种与预测结果相匹配的化合物。根据回归模型,化合物24和25在肾上腺素能受体α1b(Ki=2?3μM)处具有拮抗剂活性。化合物26显示出肾上腺素α1A和腺苷A2b受体拮抗剂(图16)。


作者同时最近也报道了流合成器、自动化、分析以及生成手性四环四氢喹啉作为新孕烷X受体激动剂(PXR)的计算工具(图17)。采用多组分Povarov反应,在自动控制和连续流动的条件下,在三个水浴中快速合成了29个类似物。非对映异构体的纯化和立体化学归属通过基于手性的HPLC方法和硅电子圈完成。圆二色散谱(ECD)通过含时密度泛函理论(TD-DFT)计算实现分析。


然后将纯异构体提交Alphascreen试验以鉴定化合物27为PXR的低微摩尔活化剂(EC50=1.2μM)。有效率为119%。总体而言,该系统为多组分化合物库的自动生成和表征提供了一种理想的基于流的方法。所提出的工作流程确实可以用于具有相似自由度和原子的支架,以加速药物化学和立体选择性多组分方法的应用发展(图


【4.  端到端(End to End)机器辅助发现】

将自动化流动合成与下游操作、PAT、生物测定和计算相结合,有实现达到最佳的发现周期。在小分子药物发现中,闭合合成、自动化、药物设计和数据分析之间的循环正在获得动力,研究小组展示了如下所示的概念验证。

图17  四环四氢喹啉类新型PXR激动剂的自动化流动合成、纯化和分析。多组分Povarov反应得到产物,快速色谱法分离顺式和反式加合物,手性高效液相色谱法分离单一对映体,并用核磁共振谱和圆二色谱进行表征。PXR受体的活性通过Alphascreen技术测定


图18  用于自动化磺胺合成和T细胞酪氨酸磷酸酶(TCPTP)抑制剂在线生物筛选的集成流动平台。在Caliper250HTS系统上用Caliper标准荧光法对合成的化合物进行了检测。这些数据是通过监测TCPTP和6,8-二氟-4-甲基伞形酰磷酸酯的芯片上孵育的荧光产生的


2005年,葛兰素史克公司的研究人员报告了一项开拓性工作,旨在创建一个能够将合成与生物筛选相结合的平台(图18)。他们制备了磺胺类药物文库,并针对T细胞酪氨酸磷酸酶(TCPTP)进行了连续筛选。该设备包括一个超高压液相泵系统、一个微芯片反应器自动取样器、稀释装置、检测系统和用于分析的LCMS(图18)。


在吡啶存在下,硝基苯胺(0.6M)与磺酰氯(0.6M)反应后,产物通过LC柱并分成两个样品,一个用于UV/MS检测/分析,另一个用于通过荧光测定在线筛选对TCPTP的抑制作用。6种磺胺类药物中的3种(28?30)在120μM和15μM时分别表现出高达60%和25%的抑制作用。


图19。Cyclofluidic公司的闭环Cyclops平台用于基于算法的ABL激酶抑制剂药物设计的完全集成和完全自动化的合成、纯化和筛选


采用Sonogashira交叉偶联反应合成了Ponatinib类似物,并用在线制备HPLC进行了纯化。在测试之前。采用OMNIA激酶活性检测技术实时监测激酶活性。对于每个测试的抑制剂,由集成液体处理机器人生成3倍稀释系列。将酶和底物溶液加入到每个测试溶液中,以通过荧光评估残留的酶活性(激发波长360nm,发射485纳米). 每种测定的数据通过线性回归拟合,并通过MATLAB软件进行处理。



2013年,Cyclofluidic Ltd.与Sandexis LLP、Accelrys Ltd.和Sanofi-Aventis设计了一个完全集成的自主平台,并辅以一种算法设计(Cyclops)以简化不同的Hit-to-Lead优化计划(图19)。这个想法提供一个闭环SAR系统,能够集成自动化和连续流动机器。Cyclops由商业上可获得的模块化反应器组成,该反应器配备有用于输送起始材料和试剂的液体处理元件注入环中。


一旦反应混合物从反应器中被洗脱,粗品混合物通过制备型HPLC纯化并分析,然后收集到馏分收集器中。一旦评估了最终浓度和纯度,液体处理机器人就会取一份样品,用分析缓冲液稀释。并在基于芯片的荧光分析中进行测试。通过设计算法容易地处理作为IC50值获得的结果,以建议在VI内合成的下一个化合物正在调查中的真实空间。


该平台首次被验证用于发现新的ABL激酶抑制剂(图19)。从波纳替尼(一种已知的与ABL激酶活性位点结合的抑制剂)的结构(31)X射线衍射(XRD)开始。,确定了两个结构热点并用于配体的设计。通过芳基卤化物(10个碎片,120mM DMF溶液)之间的Sonogashira交叉偶联反应制备。和炔烃(27个碎片,120mM DMF溶液)在四(三苯基膦)钯(0)存在下,作为催化剂,采用铜线圈作为流动反应器。在第一轮SAR生成中,在潜在的目标化学空间(270种化合物)内生成并筛选了22种化合物。在仅仅30小时内,生成了一个热图矩阵,其中两个算法辅助了下一个待制备化合物的分子设计。根据在第一组实验中获得的数据,接下来进行了第二轮SAR循环。经过总共90个设计-合成-筛选的循环,在大约4天的时间内合成了64个新化合物,并对ABL1和ABL2激酶进行了评价,总的合成成功率为71%。


从这项研究中,11种化合物成为ABL1/ABL2的强效抑制剂。与传统生物测定方法相比,IC50值在低纳摩尔范围内显示出高水平的相关性(图19)。.有趣的是,所选择的HIT化合物也是所有临床相关的ABL1突变体的有效抑制剂,并且对ABL1在p38α上具有选择性。酰胺衍生物32在人肝微粒体中也具有良好的膜通透性和合适的清除率。


图20  Cyclofluidic公司的闭环Cyclops平台用于完全集成和完全自动化的合成、纯化基于算法的二肽基肽酶4(DPP4)药物设计辅助筛选抑制剂。



还利用Cyclops开发了通过两步自动流动合成基于黄嘌呤的二肽基肽酶4(dpp4)的抑制剂(图20)。特别地,通过在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中自动注射8-溴取代的黄嘌呤(0.3M)来进行反应。和所需的被保护的二胺(0.6M)在相同溶剂中的溶液。混合后,在150°C下加热的2 mL不锈钢盘管中按顺序进行反应,总流速为0.1 mL min?1(τ=20 min)。


然后将反应器产物与甲磺酸水溶液(30wt%)混合。以50μl/min?1抽吸,然后将混合物抽吸通过在90°C(τ=13分钟)加热的第二个2 mL反应器,以去除BOC。反应产物通过在线LC-MS系统纯化,用检测缓冲液稀释。并在多孔板上测定猪和人DDP4酶的残留活性。在此循环条件下,24 H内合成了12个化合物,产率为3%~38%。有趣的是,12个分子中有5个(化合物33–37)显示出对两种酶的纳摩尔抑制活性。利用SAR分析获得的数据,使用一系列氨基醇代替BOC-PROT,进一步扩大了化学探测的范围。总体而言,29个化合物的高纯度制备和测试只用了三天,化学成功率为93%。再次观察到与以前通过传统方法获得的数据高度相关(图20)。


图21  Cyclofluidic公司的闭环Cyclops平台用于基于算法的Hepsin抑制剂药物设计的完全集成和完全自动化的合成、纯化和筛选


最近,Cyclofluidic展示了Cyclops平台在Hepsin抑制剂领域的成功应用(图21)。在本案例研究中,由商业上可获得的化合物产生的初步SAR数据输入有助于识别一系列具有明显特征的具有结构操纵的效力、选择性和化学顺应性的Hits。特别是从对尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA(IC50>10μm))具有良好选择性的化合物38(IC50=1.13μM)出发,将流动合成仪与LC/MS/ELSD联用进行分析纯化,结合Hepsin和uPA的生物测定和在线色谱log D测定。该系统完成了一个用于底物选择和效力预测的算法(图21)。


特别地,甲硅烷基化氨基酸三甲基甲硅烷基酯(0.35M在CH2Cl2中)的储备溶液在二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下,与所需的磺酰氯、酰氯或异氰酸酯(0.42M在CH2Cl2中)混合。以总流量为100μL/min?1,在60°C下进入2 mL反应器线圈进行反应。20分钟后,将中间体与盐酸脒和DIPEA(0.35M在NMP中)的溶液混合。以及六氟磷酸盐氮杂苯并三唑四甲基脲(HATU)溶液(0.35M在NMP中)用作偶联剂,每个泵的流量为50μl/min?1。将混合物反应到在100°C加热的第二个2毫升反应器盘管(τ=10分钟)中。一组63个氨基酸、磺酰基/酰氯/异氰酸酯覆盖了5472个化合物的化合物库。一种多参数优化方法,即Best Objective Under-Sampled(BOUS),用于设计新的改进的类似物。


结果,进行了一组初始的24个闭环合成和筛选实验。为63种产品提供70%的活性化合物。第一次SAR运行将调查中的虚拟化学空间从5472个化学实体减少到297个。采用Chase Object工具进行多个闭环实验确定39,一种包含(R)-环己基甘氨酸片段的化合物是对Hepsin具有纳摩尔IC50值(33nM)和选择性指数(Hepsin/uPA大于100)的最强化合物。



图22  用于产生BACE1抑制剂的完全集成和自动化流动系统

在2014年,Hoffman-Laroche的研究人员公开了一种用于快速生成β分泌酶(BACE1)抑制剂的类似自主组装装置。在4-甲氧基苯磺酸存在下,从两种市售苯胺(0.06M在DMSO或DMSO/DMF中,1:1)和10种羧酸合成子(0.07M在DMSO或DMSO/DMF中,1:1)获得的小型酰胺文库。并通过制备型HPLC纯化(图22)。等分(4?5毫升)通过液体处理器收集纯化的化合物,通过LC-MS分析纯度(81?98%),通过HPLC-ELSD校准方法进行定量,以评估最终浓度,并在基于剂量-反应芯片的分析中进行测试,以提供每种化合物总循环时间60分钟内的IC50值。


有趣的是,作者为了提高取样精度,同时最大限度地减少测试所需的化合物数量,使用玻璃毛细管通过控制扩散产生浓度梯度。值得注意的是,该系统产生的可重复SAR数据与传统方法获得的数据相当。化合物41最终被鉴定为文库中最强的BACE1(IC50=12nM)。


图23 第一个用于合成生物学的自动化微流控平台的示意图


在2016年,科学家开发出第一个用于合成生物学的可编程多用途微流控组件。该系统由微流体芯片、电子气动控制系统、温度调节器以及一个基于Web界面的自动化软件组成(图23)。该芯片实验室平台能够集成和自动化迭代合成生物学步骤,包括DNA文库的设计。这种方法是专门为微流控功能分析,包括细胞生长,蛋白质表达诱导,比色分析以及图像数据分析设计的。


与这项工作类似,MacConnell及其同事描述了一种基于微流体的通过测序实现超高通量Hit去卷积装置的开发(图24).通过将文库珠分配到PL-规模的检测试剂滴中,该小型化装置能够筛选DNA编码的复合珠、光化学裂解小球中的化合物、测定孵育、激光诱导的基于荧光的结合分析用于命中鉴定,通过荧光激活的液滴分选和DNA条形码测序分离。


因此,DNA编码的小球(直径10μm,1920个小球,729个编码序列)赋予阳性对照抑制剂pepstatin A与阴性对照珠(58000个珠,1728个编码序列)混合并使用生化酶活性测定筛选组织蛋白酶D抑制。总体而言,筛选只需要4小时、120μL的混合分析体积和0.5毫克文库微珠。值得注意的是,通过应用模板条形码策略,可以将错误发现率降低到2.6%,而通过视觉检查获得的错误发现率为24%。


图24  通过DNA编码的复合珠测序实现超高通量Hit去卷积的微流控平台


最近,Guo和他的同事报道了一个基于流动合成和鉴定蛋白质结合剂的集成平台(图25)。特别地,通过使用快速微尺度流动合成与尺寸排阻色谱(SEC)-MS技术相结合,该模块化平台解决了传统蛋白质导向动态组合化学(DCC)的主要局限性。,包括抑制剂在低浓度下的不良反应,蛋白质活性降低或抑制剂因平衡时间过长而分解等问题,以及目前可用的分析检测方法的低通量缺陷。将该系统应用于牛血清白蛋白(BSA)竞争性抑制剂的鉴定。首先,在微流控和常规批量条件下合成了四个成员的小DCL。


该装置涉及所需的羧酸(10mM)和醇(15mM)在己烷中的酯化反应。在61μl min?1的流速下泵送得到的DLCs成员,并将其与H2SO4(pH=1,1.5mM)和BSA(10mM)的物流混合。在以61μl min?1的流速泵送的蒸馏水中。在微反应器(V=7.32mL,τ=60min)中进行孵育。在50°C下使用GC检测器监测平衡的达到。值得注意的是,在连续流模式下,较高的表面面积体积比和增强的质量/热量传递导致平衡时间减少12倍。通过准备一个由528名成员组成的更大的DCL来评估这种方法的通用性。


有趣的是,当HRMS分析批式制备的DCL时,发现已知的棕榈酸乙酯42是BSA的唯一粘合剂,而微流控平台同时发现硬脂酸乙酯43。进行荧光分析以确认硬脂酸乙酯43的结合。结果表明,BSA的内源荧光(激发波长为280nm,荧光发射波长为348nm)随浓度的增加而猝灭。十八酸乙酯43和棕榈酸乙酯42的结合常数分别为4.95和5.21×104L mol?1。最后,Stern?Volmer动态猝灭法定量分析硬脂酸乙酯43与BSA的结合,证实了在不同温度下只有一个结合位点参与了复合物BSA-十八酸乙酯的形成。

图25  用于蛋白质结合剂合成和鉴定的集成流动平台。在浓度为0.4~2.4nm、T=298K、pH=7.4和λ发射峰=280nm的范围内记录了每个化合物的荧光光谱


【5.  结论和未来展望】

药物化学家Derek Lowe博士说:"菲律宾十大网赌网站一直在花钱,什么也没做。"除了许多药物化学家的共同感受之外,Lowe博士的话还强调了药物发现的失败程度。尽管失败是整个过程的一部分,并可能间接地促进新药的发现,它们在竞争力和效率方面付出了代价。要实现实质性的改进,就需要有能力和创造力,通过采用新的概念和调整未来的战略,找到量身定制的解决方案。科技进步,如合成机器、活动预测模型、自动化筛选设施可以极大地革新药物发现,尤其是在其早期阶段。进而为学术界和制药公司提供了一个验证创新方法及其转化方法的肥沃土壤。


在这一框架中,药物化学通常被看作是一个限制性步骤,传统上是基于不连续的和分隔的路线。“设计-综合-测试-分析”这使得这一进程在人力和经济资源方面变得缓慢和昂贵。有机合成是最耗费时间和资源的阶段,往往决定了进入临床试验的化合物数量。虽然关于使用机器人药物发现者的真正优势的问题仍在争论中。综合技术方面的最新进展已证明能够具体解决药物化学目前的一些局限性。


从手工化学到自动化合成器及其与分子设计的集成,PAT和在线测试可以开启一个全新的药物发现时代,从而加速从成功药物到上市药物的旅程。然而,重要的是不要重复过去高估技术潜力的错误,而要批判性地分析当前最先进的技术的利弊。而化学库的自动生成和通过调整学习周期对有希望的线索进行系统优化可以考虑。在很大程度上,实现化合物设计、合成、数据分析仍然具有挑战性,离实验室常规工作的目标还很远。正如作者在本综述中所强调的那样,虽然已经取得了令人鼓舞的进展,但其广泛应用还有待证明。大众不愿采用这些方法的原因,特别是工业界不愿采用这些方法的原因,可能是对这些方法缺乏认识或信心。


为了实现这一目标,各个学科的科学家、管理人员投资者需要分享目标和努力,以确保上述技术在药物化学和药物开发中的实用性。只有在有效实施之后,围绕机器中介发现的怀疑论才能被消除。


在这种不断发展的情况下,学术界必须调整教育和研究,以缩小基础科学、转化研究和药物开发。同时提高最终必须推动创新的学术界和工业界之间合作的质量。技术必将在研发中发挥越来越重要的作用,希望能够成为未来化学及周边学科教育中不可或缺的一部分。虽然化学家将继续开发新的和改进的合成方法,还应注意采用技术解决办法的巨大机会。未来的药物化学和早期药物发现将基于人类技能和创造力的理想结合,即自动化机器和人工智能。通过加强学术界和制药公司之间的合作,以及金融机构和政府机构对化学科学,药物发现研究,甚至是人类健康所产生的深远影响,未来的挑战终将解决。



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作为荷兰Chemtrix微通道反应器(适合液液气液快速反应),英国AM连续多级搅拌反应器(适合气液固多相慢反应),瑞典SpinChem旋转床反应器(酶催化,固定化酶,催化剂需要回收的反应),澳大利亚CSIRO催化剂固定化连续反应器(适合催化剂固定的连续流反应),比利时Creaflow光催化反应器(气液固光催化反应),英国C-Tech电化学连续反应器,英国Nitech连续结晶器,德国CINC连续萃取分离器,英国AWL连续过滤器在中国区的独家代理商和技术服务商,菲律宾十大网赌网站-【www.4996com】为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。


公司与复旦大学、南京大学、中山大学、华东理工大学、南京工业大学、浙江工业大学、河北工业大学等高校研究机构合作成立微通道连续流化学联合实验室,致力于推动连续流工艺在有机合成、精细化工、制药行业、能源材料、食品饮料等领域的应用,合作实验室可以为客户的传统间歇釜式工艺在连续流工艺上的转变提供工艺验证、连续流工艺开发工作,促进制药及精细化工企业由传统间歇工艺向绿色、安全、快速、经济的连续工艺转变。


公司与荷兰Chemtrix B.V.在浙江台州、江苏南京合作组建了连续流微通道工业化应用技术中心(以下简称“工业化技术中心”),旨在打造集连续流微通道工艺开发、中试试验、工业化验证、技术交流于一体的综合性连续流微通道应用技术服务中心,以为广大生物医药企业、化工类企业提供专业、完善的智能化连续流工艺整套系统解决方案及一流的技术服务方案。


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