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【JMC综述】机器自动化时代的药物化学:连续流技术的最新进展(上) 2020-08-04

【文章介绍】

本文共分上、下两篇介绍机器自动化时代的药物化学:连续流技术的最新进展,上篇讲述1. 药物化学的演变:缺陷与技术解决方案2. 为药物化学提供动力的自动化流动系统:概念和设备;下篇将为您讲述3. 自动流动合成和离线复合测试4. 到端(End to End)机器辅助发现以及5. 结论和未来展望


【1. 药物化学的演变:缺陷与技术解决方案】

药物化学是一门介于化学生物学、药理学和医学之间的交叉科学。在药物发现中起着至关重要的作用。药物化学的主要目标是:

(I)发现研究不足的生物靶标的化学探针和先导化合物;

(II)证明目标药物的可利用性;

(III)解决决定药物成功或失败的问题。


最重要的是,药物化学使临床候选药物的鉴定成为可能,并提供了旨在改进先导化合物的范围和质量的新策略。以及尽管经常被低估,但对减少药物发现中的损耗至关重要的药物发现阶段。确实,大多数药物的失败是由于缺乏与靶点和/或化学结构相关的有效性和安全性先导化合物系列。


因此,选择哪些先导序列进行研究是影响药物发现成功率的关键。然而,从许多可能性中找到正确的系列仍然是困难的。在过去三十年里,为了解决这一问题,人们提出了许多方法,如基于组合化学的平行化学探索(CombiChem)。和面向多样性的合成(Diversity Oriented Synthesis,DOS),预测模型越来越准确。


尽管取得了进展,但就时间和成本而言,确定新线索仍然是一项极其复杂和繁重的任务。据估计,每批准一种药物,平均需要进行大约20次命中目标的探索和15次目标优化计划,成本约为6亿美元。(图1A)。因此,加快早期药物发现是一个长期存在的问题,需要采取多模式办法和创新解决办法。因此,制药公司和学术团体都在对药物新发现和新技术从事新的概念和战略的改进。


1980年前后,关于生物靶标及其对疾病机制的影响以及其潜在的治疗应用方面的信息是很有限的。由于缺乏快速体外筛选能力,只能依靠设计并单独合成克级化合物,以满足动物模型测试材料的要求。鉴于当时可用的方法和工具有限,这些合成往往耗时、风险大、效率低。每周的产出很少的产品,用于发现先导化合物的化合物库非常有限。这些缺陷使得发现过程缓慢,成果的取得主要得益于研究人员的直觉和创造力,在某些情况下,通过偶然的发现。


这种化学启发/药理学驱动的方法在生物启发/技术驱动的过程中不断发展。高通量筛选(HTS)、计算建模以及最近的人工智能(AI)和学习机(ML)的出现,实现了大量的化合物对快速设计和评价。化合物收集的体外筛选和虚拟筛选活动可以揭示不同类别的活性化合物(Hits),通过化学加工使类似物具有改进的性质(Leads)。因此,在化合物产出和可扩展性方面具有强大的合成能力对于满足对化合物的持续需求至关重要。尽管组合化学、平行合成和多样性合成取得了进展,化合物集合的合成仍然不够有效,并且仍然是早期药物发现速度的瓶颈。


图1(a)药物发现早期阶段的费用和时间安排。(B)基于不同学科活动的药物化学的迭代学习周期,包括1980年之前(蓝色)、2000年之前(橙色)和现在(红色)使用的主要方法


此外,药物化学定义构效关系(SAR)的迭代学习过程由计算设计、化合物合成、生物测定以及数据收集组成,其分析将推动下一个学习周期(图1B)。在过去的十年中,基于流动化学的平台作为一种可以解决此类缺陷的使能技术出现了。连续流动系统在化合物集合的快速组装中显示了其潜力,在相关产品的直接优化和扩大方面,进一步应用于原料药(API)的开发和制造阶段。


2019年初国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)将流动化学列为化学十大新兴技术之一,美国食品及药物管理局(FDA)宣布连续制造(CM)作为制药工业现代化最重要的工具之一。除了采用制造业创新和新的可持续方法之外,连续流技术越来越多地用于药物化学项目。确实,流动化学可以应用于未开发的或难以企及的化学领域(作为试剂装载、混合、处理、纯化、分析等)并加速库建设,以及实现用于发现潜在分子的平台。正如作者将在后面讨论的那样,流体辅助合成和测试平台与自动化和AI在分子设计中的结合,实现合成和化合物优化的承诺,使药物化学学习周期更有效。

图2用于自动分子设计-合成-筛选-分析-优化迭代药物化学发现周期的集成流体工作流程



作者将重点介绍一些例子,这些例子已经证明了连续流技术在自动合成化合物集合方面的实用性。以及闭环策略,突出了由机器人和机器控制的自立式平台的潜力、概念和综合战略,以及对流程设备、分析设备、自动化工具和生物测定也进行了说明。文章The Medicinal Chemistry in the Era of Machines and Automation: Recent Advances in Continuous Flow Technology,发表在Journal of Medicinal Chemistry., 2020, https://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01956。


【2. 为药物化学提供动力的自动化流动系统:概念和设备】


药物发现的自动化并不是一个新概念。固相肽合成在20世纪60年代实现了自动化。如今,化合物库的自动筛选HTS已成为制药公司和学术实验室的常规。其他应用包括化合物储存库、高通量实验(HTE)、并行/组合合成、决策支持系统、虚拟筛选和分子设计。


化学和生物学中的适当自动化已成为创新发现过程的重要驱动因素,同时提高了效率并减少了费用和时间。针对复合集合的目标筛选成本相对较低、快速,并且对于确定优化阶段的命中化合物系列非常有用。然而,HTS活动的效率取决于化合物的可用性和合成。纯化合物的制备通常被认为是药物化学的一个限制因素。由于合成化学是一项劳动密集型、耗时长的工作。自动化、并行化化学合成、纯化和分析的一体化对于保证持续快速地提供纯化合物是至关重要的。


因此,合成自动化和相关技术在先导化合物和药物发现中发挥了核心作用,因为它们可能为跨越目前的限制提供解决方案。利用合成的力量,现有的一些促进型化学技术可以促进化学转化的实施并加速化合物的合成。其中,基于机器辅助流动的方法不仅增加了适合于自动化的化学物质,而且提高了效率,安全性和绿色化。这种方法利用自动化、计算机控制和机器人技术,以限制人工和重复性实验操作,并增加创造和创新的时间。此外,反应步骤与下游工艺的集成,如在线软件辅助分析设备,预测计算工具和反馈控制,可以简化合成和药物化学过程(图2)。


例如,合成平台与ML和化学人工智能(CAI)的集成将彻底改变化学家设计和发现新分子的方式,特别是如果与实时筛选结合起来的话。虽然很吸引人,但完全集成平台的实际实现仍然非常具有挑战性,目前,只有在制药公司和少数领先的学术研究团体才有能力实现。


在下面的段落中,作者将说明为实现自主发现系统而可能装配的各种设备,以及在验证阶段如何应用单个设备或方法。


图3 流动化学的一些设备


2.1. 流动合成装置

流动合成装置的使用已被证明是理想的补充或取代釜式化学的方法,因为该方法有几个优点。首先,流动合成器确保对反应参数进行更精确的控制(浓度、温度、压力和反应时间),这可以使得产品质量更高、方法更稳健,并减少制造工厂的占地面积。流动反应经历有效的混合和热/质传递,对反应速率和生产率具有有利的影响。而装置的加压允许在过热条件下操作,从而扩大了反应类型范围。安全是流量合成器的另一个优势,因为它们确保了危险或恶臭物质的遏制和传导,降低了化学转化危险性。沿着这条路线,流量合成器与下游设备的集成,自动化在线反应监测可进一步减少操作员的人工操作和风险,也可减少套叠式合成和多步合成的风险。


通过重新利用HPLC和GC仪器的部件,基本流动装置可以通过"自己动手"的方法进行组装(例如:、泵或泵的一部分、连接器、管道、注入阀、自动取样器和馏分收集器)。现在,3D打印技术已经允许自制定制的混合元件、停留时间循环、分离单元、芯片以及用于特定流体应用的反应器。对连续流动化学的兴趣的高涨也产生了一批相对简单、用户友好和商业上可用的模块化流动设备。


典型的流动装置由可互换地和重复地布置的模块化部件组成,从而产生各种可适应的组合和设置。不同模块之间的连接利用管道和非润湿部件,即螺母和套管。根据工作系统压力、化学相容性和需求用于将管道连接到各自的单元。通常,对于低压和中压(<30巴)惰性的全氟化聚合物是合适的,而高压工艺需要不锈钢等更坚固的材料。


取决于流速、系统压力和反应溶液的性质,不同类型的泵可用于将起始材料和试剂准确地送入流动系统,包括HPLC、注射器、蠕动泵和旋转泵(图3). HPLC泵可用于低压和高压装置,流速大于0.1ml/min?1,虽然有挥发性溶剂,但泵送可能会出现故障。对于低压方案中的低流速,注射泵可以确保更好的控制。这些泵由两个独立的注射器组成,其中一个正在将预定量的液体输送到系统中,同时第二个正在被填充。


使用HPLC和注射泵时,泵送系统与液相直接接触,因此可能发生由于试剂不相容、结垢或沉淀而造成的损坏或中断。如果出现这些问题,蠕动泵可能是高流速和低压(高达10?15 bar)泵送的替代方案。对于悬浮良好的泥浆,旋转泵是另一种选择。它们可以在比蠕动泵更高的压力下工作,并具有更大的化学和机械效率。


试剂可以直接从泵输送到系统中,也可以预先装入样品回路中。在这种情况下,样品回路通过六通进样阀与流动系统相连,并可与自动取样器相连,以实现试剂的自动输送。通过泵的作用,在通过T形或Y形连接器或通过设计良好的微观混合单元进行混合之后,将反应物流泵送通过反应器,以进行高强度搅拌。反应发生在芯片、线圈和填充床反应器中,其工作温度通过热电偶、低温装置微波辐射和感应加热技术(图3).反应器类型和材料的选择取决于反应和反应物的性质。


图4 可用于连续流动过程的PAT的代表性示例


基于芯片的反应器由硅、玻璃、陶瓷或不锈钢制成,可以更好地控制传质和传热。尽管生产率较低并存在潜在的堵塞问题。盘管反应器由含氟聚合物制造。(聚四氟乙烯[PTFE]、全氟烷氧基烷烃[PFA]、和氟化乙烯丙烯[FEP])或不锈钢,外径和内径不同。


这两种类型都可以用光透明材料来实现光化学反应。最近,管中管、光化学、和电化学反应器在商业上可用于进行光化学和电化学以及与气体的反应。最后,填充床反应器是理想的非均相催化剂或固体负载试剂。玻璃,聚合物,不锈钢柱或不锈钢筒可填充固体材料进行多相催化或通过清除剂进行粗提纯。一种特殊的阀门,即背压调节器(BPR),保持系统压力恒定,允许在过热条件下工作,同时解决常规釜式方法下可能出现的安全问题。在这一点上,可以在收集或进入下游操作之前分析反应物流,包括通过膜分离器或重力分离器进行液/液分离、色谱法(模拟移动床色谱法)、溶剂切换、在线蒸发、结晶和蒸馏等操作。


2.2. 过程分析技术

FDA定义了过程分析技术(PAT),即一种通过及时测量关键工艺参数(CPP)来设计、分析和控制制造工艺的系统影响关键质量属性(CQA)的技术。PAT包括大量化学、物理和统计分析,以及各种分析测量,包括热电偶,红外,拉曼,紫外光谱,质谱,色谱,核磁共振,结晶监测。和粒度分析(图4)等方法。


使用PAT的过程控制可用于实时分析,不同质量参数的多变量和同时评估(设计质量,QbD),以及对工艺危害的谨慎控制。当与连续流术集成时,PAT对于监视伸缩合成、化合物库构建以及放大开发过程中的工艺优化有很大的帮助。在软件的帮助下,PAT可与下游装置一起操作以进行自动化合成,并可与反馈系统一起操作以控制反应条件并代替SCRE进行优化强化试验。


通过串联合适的分析装置实现在线分析,使反应混合物在离开反应器后进行分析。或者,在分析之前,可以使用切换阀和流体转向装置进行取样,以进行在线和离线分析。样品稀释器、溶剂切换装置和溶剂去除装置可以位于取样和分析之间。


许多分析技术、工具根据研究过程的具体要求,目前可获得和适用于流动装置的传感器(图4)。.高效液相色谱法(HPLC)和气相色谱法(GC)由于大多数实验室都有离线版本,所以这些技术易于使用,成本低,在可检测的化学品阵列方面具有高度的多功能性,且执行时间较短。光谱学是迄今为止流动加工的首选方法,并已应用于广泛的化学转化。


光学传感器和装置可直接插入流动反应器内部或旁边,从而避免材料取样。根据所需的灵敏度、选择性和样品稳定性,不同的光学光谱技术可以与流动机器结合,包括紫外可见、荧光、拉曼,和红外光谱(图4)。流动化学与高分辨率PAT检测器的集成,如台式质谱(MS)和核磁共振(NMR),使得高通量实时定量和识别反应组分成为可能。然而,与最常见的光谱学和色谱技术相比,质谱和核磁共振谱都比较昂贵,而且受到基体效应的影响,因此在大多数情况下,还是在分析前进行采样操作,以避免不希望的干扰。


图5 Leylab的示意图(A)和案例研究(B,C)


图6 OpenFlowChem平台的示意图


2.3. 计算工具和软件

一种基于连续流的自主机器在计算工具和软件的辅助下工作。实验设计(DoE)等统计程序、进化的、自菲律宾十大网赌网站优化的或机器学习的算法和基于云的系统已经被证明是有效地监控、管理以及用于药物化学和有机合成应用的精细操作流程系统。除了为化合物库构建选择试剂和收集化合物的简单管理工作,机器辅助流动装置也可以应用于药物化学和学习的闭环模式中的预测和决策行动和流程优化。


虽然这一领域仍处于萌芽状态,但最近的进展推动了流体设备、研究小组以及专门的公司,为自动化药物发现平台开发特定的软件和编程语言。用于自动化流动系统的开源软件和计算机辅助方法也在迅速发展,包括LabVIEW、MATLAB,Leylab,OpenFlowChem, Chemos,和Chemputer。


LabVIEW(实验室虚拟仪器工程工作台)是一种图形化编程语言,由美国国家仪器公司于1986年开发,用于自动化控制和数据采集。基于直观的流程图表示,由三个主要部件组成:前面板:这是一个包含输入的模块,它允许以图形方式编辑可视化的代码,以及作为连接接口的连接器面板。这个看似简单的网络允许系统、驱动程序和桌面应用程序也可以通过多个控件进行远程控制。这种编程语言,多年来一直在不断地更新,直到目前的版本。包括大量数据分析和过程控制函数、不同的代码框架(如COM、.NET和共享DLL)以及不同的通信协议(例如,RS232、GPIB和TCP/IP)。LabVIEW已经在仪器控制、系统集成、机器人、自动化和数据库方面发挥了重要作用。


MATLAB是由MathWorks Inc.发布的开放访问软件,支持可定制的高级数据分析。许多工作已经证明了MATLAB代码和LabVIEW编程语言的有益集成,用于实现反应筛选和优化的自主和完全集成的流动平台,以及药物化学的目的,在此稍后讨论。


图7  用于合成盐酸苯海拉明(NYTOL,11)、西地那非(VIAGRA,12)和Rufinamide(Banzel,13)的Chemputer的示意图



2016年,Ley的团队开发了基于物联网(IoT)的软件LeyLab。通过TCP/IP与用户-服务器和服务器-设备通信的自动化流程平台的远程控制和监视概念协议(图5A).29该软件的特点是有一个通过因特网浏览器进入的图形界面。用于存储与实验和设备相关的所有信息和数据的数据库、包括不同代码的通信模块协议和命令,以及包含单个设备的所有代码定义和命令的命令模块。软件Performance已成功地用于使用在线IR和MS分析进行Appel反应和腈水合反应的多维优化(图5B)。


此外,LeyLab允许在与服务器不同的位置定位和控制设备,如三个不同API的合成所示(图5C)自优化反应,包括用于合成(±)-曲马多(1)的格氏加成反应胺环化和烷基化合成利多卡因(2),溴化/胺烷基化合成(±)-安非他酮(3)。,在洛杉矶(美国加州)使用剑桥(英国)的设备通过位于日本的服务器进行监控(图5C)。


最近,OpenFlowChem,一个用于过程自动化、控制监控的目的是简化不同软件之间的组合(图6)。.在LabVIEW和基于云数据传输的MATLAB的基础上,通过SnobFit算法进行优化。这种灵活的平台只需要较少的编程工作来修改最初配置的设置。OpenFlowChem平台由能够处理连接的设备的设备监视器组成,提供仪器之间的集成的系统模块,以及可选的外部安全装置。


Chemos是一个最近开发的多才多艺,灵活,模块化的软件包,用于将自主机器人平台与人工智能算法相结合。该平台还支持对设备进行远程控制,并在位于不同国家的实验室之间并行进行实验。CHEMOS由六个模块组成,包括:(I)与研究人员的互动,(II)数据库处理和管理,(III)机器人技术,(IV)学习程序和(V)分析。本系统的核心是学习模块,它能够在先前结果的基础上自主地、持续地为新的实验提出新的参数集合。


最后,Chemputer是Croinin的小组最近开发的一套软件。尽管迄今为止Chemputer已经应用于“圆底烧瓶”化学,该软件能够控制整个硬件模块,并组合完成实验室规模所需的化合物的自动和多步合成的单元操作。可编程机器操作和化学过程包括加热/冷却系统,试剂添加和混合、系统清洗和引燃、反应淬火的搅拌和泵操作的控制,过滤和两相液—液萃取,以及旋转蒸发的真空操作(图7).结果显示,Chemputer能够在没有任何人工干预的情况下,使用从Reaxys数据库收集的程序,控制复杂的多步骤合成序列,如盐酸苯海拉明(NYTOL,11)、西地那非(伟哥,12)和Rufinamide(Banzel,13)的合成研究。


2.4. 生物分析

连续流平台与生物分析的集成提供了解决划分和时空边界的机会。减少药物化学循环中的空闲时间。此外,在线流动测试需要小体积(nL或pL)的测试溶液,并已显示出改善数据的再现性。一些报告已经揭示了与流动系统兼容的特定生物测定方法的发展以及微流控芯片上实验室装置的创建。

图8  使用荧光共振能量转移(FRET)的均匀连续流动分析的表示法


图9  乙酰胆碱结合蛋白抑制剂的微流控共聚焦荧光检测方法的建立



最早的一项研究可以追溯到2003年,当时Hirata和合作者描述了一种由荧光共振能量转移(FRET)组成的均相连续流动分析。测量在两种抑制剂存在下人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶底物1的水解,所述抑制剂为4-(2-氨基乙基)盐酸苯磺酰氟(AEBSF,14)和乙二胺四乙酸(EDTA,15)(图8)。HIV蛋白酶底物1与两个染色体共价结合,即EDANS(供体)和DABCYL(受体)。


该系统由泵、两个超回路和聚四氟乙烯线圈反应器、一个带有六端口注射阀的自动注射器和荧光检测器形成合适的流动池(图8)。在优化条件下,酶液(1μG mL?1)和载体缓冲液(0.1M磷酸盐缓冲液),将1M氯化钠和0.05%(V/V)吐温20(pH 7.5)以25μl/min?1的速度泵入第一反应器线圈。在第一个注射器和线圈反应器之间安装一个超级回路,以将酶溶液输送到系统中。而具有六端口注射阀的自动注射器被放置在第二注射器和第一反应线圈之间,用于注射浓度在0.25到7.5mM抑制剂溶液。然后将结果与HIV蛋白酶底物-1(0.1?2μM)流结合。以50μl min?1的速度送入第二个线圈反应器。


最后,将混合物洗脱至荧光检测器,以评估酶抑制作用并产生剂量-响应活性(图8)。微流控生物检测技术是在微流控芯片的基础上,通过引入液相色谱在线联用技术实现的。用于从无活性化合物中分离蛋白酶抑制剂抑肽酶和AEBSF(14)的技术。


图10  电化学反应池与连续流动生物亲和测定和LC-HRMS分析的集成。不同的电位(0,0.4,0.8,1.2和1.5V)和操作pH值(3.5,5.0,7.0和10.0)对每种底物的电化学转化进行了评估


图11  微流控连续流动注射滴定分析(CFITA)用于监测凝血酶肽酶活性的抑制


2010年,Heus及其同事报道了一种通过将在线纳米LC与发光二极管(LED)和毛细管共聚焦荧光检测器串联来最小化样品和试剂消耗的新方法。联用技术成功应用于乙酰胆碱结合蛋白抑制剂的鉴定(图9)。特别地,含有乙酰胆碱结合蛋白(AChBP,1μG mL?1)和生物测定溶液DAHBA,16,40nm作为荧光示踪配体,通过注射泵以5μL min?1的流速输送,并在微型芯片(4μL)中混合,纳米LC流出液速率为0.4μL/min?1。


在生化反应室里,DAHBA最终被从纳米柱上洗脱的潜在配体从乙酰胆碱结合蛋白上置换下来,从而导致荧光的减少。探测单元由高强度LED灯、一系列激发和发射滤光片、共焦透镜、分色镜光电倍增管和一个气泡电池毛细管组成。LED灯发出的光经465nm单带通滤光片过滤,经透镜准直,并用分色镜(520nm)以90°的角度反射到泡池中。然后发出的光通过相同的分色镜、聚焦透镜和520nm单带通滤光片,最后通过光电倍增管进行检测。该检测系统与在流动注射分析模式下操作的梯度反相纳米流体色谱耦合。总体而言,这种设备的组合可测定九种抑制剂的IC50值,每种化合物仅使用10nL,相当于约100pmol。


图12 AbbVie提供的SWIFT系统示意图


阿姆斯特丹大学的研究人员提供了一种极好的概念证明,用于联用电化学反应电池与连续流动生物亲和法和LC-HRMS检测和表征p38α丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的电化学转化产物(图10)。


该系统由四个模块组成:电化学反应池、LC系统的一种配备有荧光检测器和质谱仪的连续流动生物亲和测定装置。激酶抑制剂的标准溶液溶解在适当的缓冲液中(25%MeCN和75%的1mM水溶液)浓度为10μM时,通过注射泵以5μL/min?1的速度输送。抑制剂在线电化学转化后,采用梯度色谱柱进行分离。用柱后阀将洗脱液通过p38α生物亲和性测定和质谱系统分离。因此,部分洗脱液(13μl min?1)与p38激酶α混合,以50μL/min?1的速度递送,进入反应线圈进行酶结合。


同时,由电化学转化(100μL min?1)得到的第二等分试样使用岛津离子阱飞行时间混合质谱仪(LC-IT-TOFMS)在线分析抑制剂的结构信息。最后加入示踪分子后,通过荧光检测酶-示踪复合物可以快速表征新型P38A激酶抑制剂(图10)。


最近,Patel及其同事开发了一种微流控连续流动注射滴定分析装置(CFITA)。用于监测对凝血酶肽酶活性的抑制(图11)。CFITA检测设备基于一个四通道泵送系统,用于输送酶、底物、缓冲液和被检测的化合物。特别是凝血酶(0.4nm)及其底物(17.6μm),均使用特定的Milligat LF泵以250 nL min?1的速度泵送,用于高精度流体处理。止回阀和适配器连接在泵的后面,以防止回流并减小管路直径。以含有Cy5染料的检测缓冲液(500nm)作为内标,将被测抑制剂充满六路注射回路。


因此,通过将阀门从"加载"位置切换到"注入"位置来启动抑制剂滴定,同时,另一个泵以500 nL min?1的总流量将缓冲液送入抑制剂通道,以产生梯度。数字流量计保证了对系统总流量(1μL min?1)的监测。生物测定在不锈钢板中进行,光学系统由带通滤光片、双激发(488nm/650nm)共焦透镜组成。和两个发射(530/670nm)二向色滤光片波长,一个激光模块,诱导同时激发,和一套非球面共焦镜头基线校正。结果,为每个被测试化合物生成了生物测定数据和梯度数据的阶梯梯度滴定曲线。该流动生化分析最近被集成到环流闭环药物发现流动平台中。


最后,用于合成生物学应用的液滴微流体分析的许多例子已经被报道,包括DNA组装、转化/转染、培养、细胞分选、表型分析、人工细胞和遗传电路等。


【菲律宾十大网赌网站科技简介】

作为荷兰Chemtrix微通道反应器(适合液液气液快速反应),英国AM连续多级搅拌反应器(适合气液固多相慢反应),瑞典SpinChem旋转床反应器(酶催化,固定化酶,催化剂需要回收的反应),澳大利亚CSIRO催化剂固定化连续反应器(适合催化剂固定的连续流反应),比利时Creaflow光催化反应器(气液固光催化反应),英国C-Tech电化学连续反应器,英国Nitech连续结晶器,德国CINC连续萃取分离器,英国AWL连续过滤器在中国区的独家代理商和技术服务商,菲律宾十大网赌网站-【www.4996com】为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。


公司与复旦大学、南京大学、中山大学、华东理工大学、南京工业大学、浙江工业大学、河北工业大学等高校研究机构合作成立微通道连续流化学联合实验室,致力于推动连续流工艺在有机合成、精细化工、制药行业、能源材料、食品饮料等领域的应用,合作实验室可以为客户的传统间歇釜式工艺在连续流工艺上的转变提供工艺验证、连续流工艺开发工作,促进制药及精细化工企业由传统间歇工艺向绿色、安全、快速、经济的连续工艺转变。


公司与荷兰Chemtrix B.V.在浙江台州、江苏南京合作组建了连续流微通道工业化应用技术中心(以下简称“工业化技术中心”),旨在打造集连续流微通道工艺开发、中试试验、工业化验证、技术交流于一体的综合性连续流微通道应用技术服务中心,以为广大生物医药企业、化工类企业提供专业、完善的智能化连续流工艺整套系统解决方案及一流的技术服务方案。


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