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《FDA工业连续化生产指南》原文译件(三) 2019-04-10

《FDA工业连续化生产指南》原文译件( 三)

本文为2019年2月FDA颁布的《Quality Considerations for Continuous Manufacturing Guidance for Industry》 翻译而来,原文件可从FDA官网下载:

https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm。也可直接在本文末下载。

工业连续化生产指南的若干质量考虑1

U.S. Department of Health and Human Services

Food and Drug Administration

Center for Drug Evaluation and Research (CDER)

February 2019

Pharmaceutical Quality/CMC

Pharmaceutical Quality/Manufacturing Standards (CGMP)


说明:本指导文件仅供建议说明之用。

本指导文件草案定稿后,将代表食品药品监督管理局(FDA或机构)对这一主题的当前想法。它不为任何人确立任何权利,也不对FDA或公众具有约束力。所有其他的满足适用法规和规章的要求方法也可以使用。若需讨论替代方法,请联系标题页上所列出的负责本指南的FDA工作人员。


D. 药品质量体系的修订考量

为在现有设施中实现连续化制造,应评估药品质量体系(PQS)以及相关要素,以确定是否应该修改PQS中的条款。例如,为了支持连续化制造工艺所可能需要新增或修订的附加规程,包括:

◆ 处理实时发生的计划内和计划外的过程干扰,包括相关的调查

◆原材料和在制材料调查

◆ 过程中物料转移策略,包括拒绝整批物料的标准

◆变更管理方法并需要维持有效的纠正措施和预防措施(CAPA)系统

PPQ协议和持续过程验证方法,包括过程稳健性,实际产量以及多变量跟踪和趋势

设备资质和维护

在整个制造运营和质量决策过程中使用正式和非正式的质量风险管理原则


在开发连续化工艺中,可能产生这些PQS修订考量,以支持知识管理、控制策略和监控计划的开发以及过程验证活动。

生产现场应在质量、药品开发、生产运营、设备/工程支持和监管事务组织方面建立适当水平的持续生产专业知识,并且可能需要额外的培训27。如果需要在连续化生产操作方面进行额外的培训,培训后应有效得让每个小组根据科学、风险和质量原则做出决策。

由于连续化制造过程的设计和实施是一项多学科的工作,因此建议在质量决策方面采用综合交叉团队方法。例如,质量部门和技术开发职能部门应提供不合格材料转移点设计的输入,以及干扰后调整连续化操作方法的标准操作程序。

E. 大量生产

在典型的釜式生产过程中,生产放大的效果受到设备尺寸的增加影响。而连续制造过程可以提供几种不同的放大模式。应仔细检查每种扩大方法,以识别风险,并进行研究以避免风险,以及得到支持大量生产计划所需的实验数据。

连续化制造的优点就是用于工艺开发的设备是已经商业化制造好的。当使用相同的设备时,可以通过以下方法实现反应规模的增加:

a. 在不改变质量流速的情况下增加运行时间-这通常是连续化工艺的最简单的扩大生产规模的方式,因为它对制造工艺改变的很少。该方法的风险通常与集成设备、分析仪器和计算机系统(如数据存储)在较长时间内的运行负荷以及清洁有关。随着运行时间的增加,设备“死区”、材料堆积、设备移变和在较短运行时间内未观察到的瞬态干扰问题可能会凸显出来。

b. 增加质量流速-质量流速的变化导致过程动力学和停留时间分布的变化。因此,工艺的许多方面也都会发生变化,如工艺参数和控制、取样频率和尺寸、材料可追溯性、干扰后的指定拒收数量、批次特定的自动化指令文件以及工艺限制因素,应酌情进行评估和调整。

c. 增加运行时间和质量流量——与(a)和(b)相关的风险也会产生。


扩大规模也可以通过另一种的方法实现,在这种方法中,同一设备的两个或多个单元并行运行。当需要增加规模时,或者当用于某些单元操作的设备由于相对较长的停留时间而形成瓶颈时,这种扩大规模的方法可能是适当的。这种方法的挑战在于维持并联装置(如反应器)之间的均匀流动分布、数据采集和存储以及材料可追溯性。

一些连续化工艺也可以通过增加设备尺寸来扩大规模,就好比于釜式生产的过程一样。放大生产的工程原理需要注意,如在放大过程中控制、取样、可追溯性和材料转移缓冲区等问题。

1. PQS监督

有效的PQS确保生产方法的合理变更,如采用运行时间增加或其他扩大规模的方法,则应通过工厂根据变更管理方法所进行的评估28。应该利用现有的产品和流程理解来评估变更,以确定变更的适用性,控制策略的充分性,剩余的风险和相关的缓解策略,以及计划和执行哪些类型的新验证研究以支持变更。可以在现场检查期间评估这些变化。

2. 扩大规模的批准后-1

粤公网安备 44030602002453号

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